Daratumumab
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der an das CD38-Protein bindet (ATC-Code: L01FC01). Im zentralen EU-Verfahren wird es in Kombination mit einer Lenalidomid-, Bortezomib-, Melphalan-, Prednison-, Thalidomid-, Pomalidomid- oder Dexamethason-haltigen Therapie sowie als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit multiplen Myelom angewendet; die subkutane Darreichungsform ist zudem bei schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko und bei neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose indiziert.
Daratumumab ist in der EU im zentralen Verfahren zugelassen (Zulassungsnummern EU/1/16/1101/001 bis EU/1/16/1101/003 für das intravenöse Konzentrat und EU/1/16/1101/004 für die Injektionslösung zur subkutanen Anwendung; Inhaber der Zulassung nach §7 der zitierten deutschen Fassung: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgien); die deutsche Fassung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC, Anhang I) wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur veröffentlicht und ist die Grundlage dieser Seite. Die Anwendungsgebiete sind wörtlich Abschnitt 4.1 der zitierten deutschen SmPC entnommen (Textbasis: Block der subkutanen Darreichungsform, dessen Abschnitt 4.1 den weitesten Teilbereich abdeckt; die Aufzählungszeichen „•“ und die Zwischenüberschriften sind Quellform). Die Druckform des Wirkmechanismus-Satzes enthält in beiden Blöcken die Schreibung „Erkankungen“; sie wird hier quellgetreu wiedergegeben. Die Zeitangabe „Stand der Information“ ist in der zitierten Anhang-Fassung nicht ausgefüllt; deshalb wird auf dieser Seite kein Stand-Datum ausgewiesen.
Die Aussagen zum Wirkmechanismus (mechanism simple/advanced) stehen wörtlich in Abschnitt 5.1 (Pharmakodynamische Eigenschaften; Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen) der deutschen EMA-Dokumentation und wurden gegen den US-amerikanischen FDA-Label für DARZALEX (12.1 Mechanism of Action, 12.2 Pharmacodynamics) in der Faktenrichtung abgeglichen; der FDA-Label betrifft das US-Produkt und trifft keine Aussage über eine Zulassung in Deutschland oder der EU. Die Target-Angabe ist einzelbelegt und wörtlich Abschnitt 5.1 der EMA-Dokumentation entnommen. Nicht übernommen wurden die Absätze zur rekombinanten humanen Hyaluronidase (rHuPH20) – sie betreffen den Hilfsbestandteil der subkutanen Darreichungsform und nicht den Wirkmechanismus des Daratumumab –, die T-Zell-Klonalitäts- und Suppressorzell-Daten, die NK-Zell-Aussage „Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen und dem klinischen Ansprechen bestand jedoch kein Zusammenhang“, der Unterblock „Immunogenität“ sowie die klinischen Studiendaten von Abschnitt 5.1. Dosierung, Gegenanzeigen, Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen stehen vollständig in SmPC und Packungsbeilage. Diese Seite ist Information, kein medizinischer Rat.
Wie es wirkt
Erklärt, was das Medikament im Körper bewirkt – nicht Dosierung, Nebenwirkungen oder Sicherheit.
Eine Analogie
Das Oberflächenmerkmal CD38 sitzt dicht gepackt auf den Myelomzellen und auf weiteren Blutkrebszellen. Daratumumab heftet sich wie ein Erkennungssignal an dieses CD38 und markiert die Zelle für das Immunsystem. Nach den Labordaten setzt der Antikörper daraufhin mehrere Zerstörungswege in Gang – komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose – und bremst so das Tumorwachstum.
Einfach erklärt
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche von Zellen bei einer Vielzahl hämatologischer maligner Erkankungen, einschließlich klonaler Plasmazellen des multiplen Myeloms und der AL-Amyloidose, sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt.
Im Detail
Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+) sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmark beobachtet.
Den Mechanismus in Bewegung sehen
Schematische Animation des Mechanismus — zur Verständlichkeit vereinfacht, nicht maßstabsgetreu.
Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus
- CD38 sitzt als Oberflächenprotein dicht gepackt auf den Myelomzellen: Daratumumab bindet an das CD38-Protein, „das auf der Oberfläche von Zellen bei einer Vielzahl hämatologischer maligner Erkankungen, einschließlich klonaler Plasmazellen des multiplen Myeloms und der AL-Amyloidose, sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird“.
- Nach den in-vitro-Daten löst der Antikörper daraufhin mehrere Zerstörungswege aus – komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose – und hemmt damit das Tumorwachstum.
- Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt.
- Darüber hinaus modulierte Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und Stimulierung der Hydrolaseaktivität.
Zielstruktur: CD38-Protein
Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Zugelassene Anwendungsgebiete
Zulassungen unterscheiden sich je nach Land und ändern sich im Zeitverlauf. Maßgeblich ist stets die aktuelle Fachinformation.
Zugelassene Anwendungsgebiete in European Union
EMA- Multiples Myelom
- DARZALEX ist indiziert:
- • in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
- • in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom.
- • in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind.
- • in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.
- • in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.1).
- • als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.
- Schwelendes multiples Myelom (smouldering multiple myeloma, SMM)
- DARZALEX als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, die ein hohes Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms haben (siehe Abschnitt 5.1).
- Leichtketten-(AL)-Amyloidose
- DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose.
Offizielle Quellen
Die Aussagen auf dieser Seite lassen sich auf diese Dokumente zurückführen.
- Darzalex – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I, deutsche Fassung)
Janssen-Cilag International NV
- DARZALEX (daratumumab) – US-FDA-Arzneimittelinformation (openFDA-Label), 12.1 Mechanism of Action
U.S. Food and Drug Administration
Diese Seite erklärt, wie das Medikament im Körper wirkt – die Packungsbeilage ersetzt sie nicht. Für alles, was Sie konkret betrifft, gilt: Packungsbeilage lesen oder in der Apotheke nachfragen.
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