Avapritinib
Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor mit biochemischer Aktivität gegen die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten (ATC-Code: L01EX18). Im zentralen EU-Verfahren wird es als Monotherapie bei Erwachsenen mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren mit PDGFRA-D842V-Mutation, bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose nach einer Vorbehandlung und bei symptomatischer indolenter systemischer Mastozytose angewendet.
Avapritinib ist in der EU im zentralen Verfahren zugelassen (Zulassungsnummern EU/1/20/1473/001–…005; Inhaber der Zulassung nach §7 der zitierten deutschen Fassung: Blueprint Medicines (Netherlands) B.V., Gustav Mahlerplein 2, 1082 MA Amsterdam, Niederlande); die deutsche Fassung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC, Anhang I) wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur veröffentlicht und ist die Grundlage dieser Seite. Die Anwendungsgebiete sind wörtlich Abschnitt 4.1 der zitierten deutschen SmPC entnommen (Textbasis: gemeinsamer SmPC-Block für AYVAKYT 25 mg / 50 mg / 100 mg / 200 mg / 300 mg Filmtabletten; die zitierte Anhang-Fassung enthält nur diesen einen SmPC-Block). Die Zeitangabe „Stand der Information“ ist in der zitierten Anhang-Fassung nicht ausgefüllt; deshalb wird auf dieser Seite kein Stand-Datum ausgewiesen.
Die Aussagen zum Wirkmechanismus (mechanism simple/advanced) stehen wörtlich in Abschnitt 5.1 (Pharmakodynamische Eigenschaften; Wirkmechanismus) der deutschen EMA-Dokumentation und wurden gegen den US-amerikanischen FDA-Label für AYVAKIT (12.1 Mechanism of Action, 12.2 Pharmacodynamics) in der Faktenrichtung abgeglichen; der FDA-Label betrifft das US-Produkt und trifft keine Aussage über eine Zulassung in Deutschland oder der EU. Die Target-Angabe ist einzelbelegt und wörtlich Abschnitt 5.1 der EMA-Dokumentation entnommen. Der Unterblock „Pharmakodynamische Wirkungen“ dieses Dokuments enthält ausschließlich das „Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls“ (Sicherheitspharmakologie, Dosierungsbezug nach Abschnitt 4.2) und wurde deshalb nicht als Mechanismus-Aussage übernommen; dasselbe gilt für den Unterblock „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“. US-Formulierungen ohne deutsches Gegenstück – die „Other potential targets … wild type KIT, PDGFRB, and CSFR1“-Aufzählung, die „approximately 48-fold lower concentration than wild-type KIT“-Bezifferung und die Exposure-Response-Sätze in 12.2 – wurden nicht übernommen. Die ATC-Angabe der Druckform steht mit Zeilenumbruch vor „L01EX18“; die Kennzeichen-Felder dieser Seite führen die einzeilige Form. Dosierung, Gegenanzeigen, Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen stehen vollständig in SmPC und Packungsbeilage. Diese Seite ist Information, kein medizinischer Rat.
Wie es wirkt
Erklärt, was das Medikament im Körper bewirkt – nicht Dosierung, Nebenwirkungen oder Sicherheit.
Eine Analogie
Angegriffen wird eine Schaltstelle des Zellwachstums, die durch eine einzelne Punktmutation dauerhaft aktiv bleibt und das Wachstum von Tumorzellen antreibt. Avapritinib ist ein Kinase-Inhibitor, der gezielt gegen genau diese Mutanten – PDGFRA-D842V und KIT-D816V – wirkt, also gegen jene Formen, die gegen die älteren Mittel Imatinib, Sunitinib und Regorafenib unempfindlich sind. In Zellen hemmt er die Selbst-Aktivierung (Autophosphorylierung) dieser Schaltstellen und bremst so das Wachstum der von ihnen abhängigen Zellen.
Einfach erklärt
Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor. In biochemischen In-vitro-Tests wirkt er auf die Mutanten PDGFRA-D842V und KIT-D816V, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib verbunden sind; die halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) liegen bei 0,24 nM bzw. 0,27 nM. Gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten ist er dabei stärker wirksam als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym. In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT-D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM.
Im Detail
In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-Mutanten-Zelllinien, einschließlich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzellleukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell eines murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation. In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT-D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM.
Den Mechanismus in Bewegung sehen
Schematische Animation des Mechanismus — zur Verständlichkeit vereinfacht, nicht maßstabsgetreu.
Avapritinib hemmt die dauerhaft eingeschalteten Mutanten
- Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer größeren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
- In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT-D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM.
- In Zellen wird die Autophosphorylierung dieser Mutanten gehemmt, was die Proliferation Mutanten-abhängiger Zelllinien bremst.
- Avapritinib zeigte auch wachstumshemmende Aktivität in einem Xenograft-Modell eines murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.
Zielstruktur: PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten (Rezeptor-Tyrosinkinasen)
In zellbasierten Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT-D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM.
Zugelassene Anwendungsgebiete
Zulassungen unterscheiden sich je nach Land und ändern sich im Zeitverlauf. Maßgeblich ist stets die aktuelle Fachinformation.
Zugelassene Anwendungsgebiete in European Union
EMA- Inoperabler oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
- AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
- Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)
- AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) nach zumindest einer systemischen Therapie indiziert.
- Indolente systemische Mastozytose (ISM)
- AYVAKYT ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen indiziert, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann (siehe Abschnitt 5.1).
Offizielle Quellen
Die Aussagen auf dieser Seite lassen sich auf diese Dokumente zurückführen.
- Ayvakyt – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Anhang I, deutsche Fassung)
Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.
- AYVAKIT (avapritinib) – US-FDA-Arzneimittelinformation (openFDA-Label), 12.1 Mechanism of Action
U.S. Food and Drug Administration
Diese Seite erklärt, wie das Medikament im Körper wirkt – die Packungsbeilage ersetzt sie nicht. Für alles, was Sie konkret betrifft, gilt: Packungsbeilage lesen oder in der Apotheke nachfragen.
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